خلاصه :

بیماریهای ایجاد شده توسط عامل پریون[1] در انسان یا همان انسفالوپاتی های اسفنجی قابل انتقال از جمله بیماریهای نادری هستند که دستگاه عصبی مرکزی را درگیر می کنند . این عوامل عفونی از یک پروتئین طبیعی بدن میزبان حاصل می شوند . پریونهای عفونت زا قطعه ای از یک پروتئین طبیعی پریونی بوده که تا حدودی بد چین خورده است .

علائم معمول بیماریهای انسفالوپاتی اسفنجی قابل انتقال شامل دوره نهفتگی طولانی ، جراحات محدود به دستگاه عصبی مرکزی بدون التهاب و واکنش های ایمونولوژیک اما همراه با تجمع پروتئین پریونی غیرطبیعی می باشد .

شکل تک گیر بیماری کروتزفلت ـ ژاکوب[2] متداولترین شکل اینگونه بیماری ها است . ( 85 درصد از تمام اشکال اینگونه بیماریها را در بر می گیرد ) وقوع سالیانه این بیماری در حدود یک تا دو مورد در هر یک میلیون جمعیت انسانی می باشد .

به جز شکل مشخصی از اینگونه بیماری ها که بسیار سریع پیشرفت می کند بقیة اشکال اینگونه بیماریها سیری طولانی داشته و به همین خاطر تشخیص آنها بسیار مشکل است ازجمله این بیماریها می توان واریان کلاسیک و جدید کروتزفلت ـ ژاکوب ( VCJD) ـ کورو1 ـ سندرم گرتسمن ـ اشترایسلر2 و
بیخوابی کشنده فامیلی3 را نام برد .

تعدادی از اشکال انسفالوپاتی های اسفنجی شکل که در حیوانات رخ می دهند شامل اسکرپی ـ بیماری آلوده کننده گوشت گوزن و بیماری انسفالوپاتی اسفتجی شکل گاوی ( جنون گاوی ) می باشد . این بیماریها را انسفالوپاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال می نامند .

کلیات :

انسفالوپاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال به وسیله ذرات عفونی پروتئینی ایجاد می شوند که پریون نام دارند . پریونها از اشکال غیرطبیعی یک پروتئین میزبان به نام پروتئین پریونی ( PrP ) تشکیل شده اند ، که تا حدودی بد چین خورده است و باعث تغییر خصوصیات طبیعی آن گردیده ، این تغییر بازگشت ناپذیر است . این حالت سبب مقاوم شدن مولکول مذکور در برابر شکسته شدن توسط آنزیمهای درون سلول موسوم به پروتئاز می گردد . در ضمن از حلالیت آن نیز کاسته می شود . گرما ، اشعه ماورا بنفش و آنزیمهای خیلی قوی بر آنها بی اثر هستند .

انسفالوپاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال عبارتند از : کورو ( KURU همراه با پدیده آدم خواری ) بیماری کروتزفلت ـ ژاکوب ( CJD همراه با پیوند قرنیه ) ، انسفالوپاتی اسفنجی شکل گاوی
( BSE مشهور به جنون گاوی ) ، اسکرپی (انسفالوپاتی گوسفندان) و یک نوع بیماری از کروتزفلت ـ ژاکوب ( VCJD واریان جدید این بیماری که احتمالاً منتقله به انسان از دامهای عفونی BSE است ) .

تمامی این بیماریها دارای چهار مشخصه می باشند :

1-    اسفنجی شدن بافت عصبی مرکزی

2-    از دست رفتن و کاهش تعداد نورون ها در سیستم اعصاب مرکزی

3-    آستروسیتوز1 ( تجمع و افزایش آستروسیت ها )

4-    تشکیل پلاکهای آمیلوئید

PrP بطور طبیعی در نورون ها یافت می شود ، بیماری زمانی بروز می کند که پروتئین پریون دچار یک تغییر شکل ساختمانی شود که سبب مقاومت آن به پروتئازها می گردد . به این صورت که شکل طبیعی مارپیچی Helix ـ  پروتئین باز شده و دوباره چین می خورد و تبدیل به صفحة پروتئین می شود . تجمع PrP غیرطبیعی منجر به آسیب نورونی و تغییرات آسیب شناسی اسفنجی مشخصی در مغز میشود.

این بیماری ها مسری نیز هستند ، بعنوان مثال از طریق فرآورده های گوسفندی که برای تغذیه گاو به کار می رود می توان بیماری انسفالوپاتی اسفنجی گوسفندی یا همان اسکرپی را به گاو منتقل کرد ، که همان بیماری جنوب گاوی بوجود می آید .

این پروتئین های پریونی به علت اختلال در ژن تولید کننده آنها و جهش ژن از والدین به فرزندان هم منتقل می شوند ، پس ایجاد خود به خودی این بیماری ها نیز مشاهده شده است .

از مطالعه پریون ها و بیماریهای ایجاد شده بوسیله آنان نکات ذیل بدست آمده است :

1-    پریون ها تنها گروه شناخته شده از عوامل عفونی هستند که اسید نوکلئیک ، RNA و یا DNA ندارند .

2-    بیماری های پریونی امکان دارد خود را به صورت اختلالات عفونی ـ ژنتیکی و یا تک گیر نشان دهند .

3-    بیماریهای پریونی از تجمع اشکال تاخوردة ناهنجار پروتئین پریون طبیعی ناشی می شوند .

4-    پریون های بیماری زا ساختاربندی های متفاوتی می توانند داشته باشند که هر یک مشخصه بیماری خاصی است .

بیماری جنون گاوی Bovine Spongiform encephalopathy

اولین بار در سال 1987 توسط ولز در مقاله ای از کشور انگلستان توصیف شد تا پایان سال 2003 بیش از 18300 گاو از بیش از 3500 گله آلوده گزارش شده اند ، مدارک قویاً ثابت می کند که این بیماری بر اثر تغذیه گاوها از مکمل های غذایی ساخته شده از گوشت و پودر استخوان گوسفندان آلوده به بیماری اسکرپی ایجاد شده است .

دورة کمون بیماری چهار تا پنج سال در نظر گرفته شده است . گاوهای آلوده در طی چند سال هیچگونه علائمی از بیماری نشان نمی دهند ، به دنبال تظاهر نشانی های ناگهانی بیماری ، سیر بیماری بسیار سریع می شود .

علائم بیماری شامل تغییرات رفتاری می باشد ، حیوان بیمار بسیار عصبانی و تحریک پذیر بوده و ناهماهنگی در راه رفتن را از خود نشان می دهد .

ایستادن غیرطبیعی ـ راه رفتن غیرطبیعی ـ سختی در برخواستن ـ کاهش تولید شیر ـ کاهش وزن علیرغم وجود اشتهای طبیعی از دیگر علائم گزارش شده این بیماری می باشد ، سرانجام عدم تعادل به حدی می رسد که گاو بطور مداوم تلو تلو می خورد .

دورة علائم بالینی از دو هفته تا شش ماه طول می کشد ، لیکن معمولاً بسیار سریع پیشرفته و به مرگ حتمی منجر می گردد .

همه موارد بیماری در گاوهای بالغ در محدوده سنی سه تا یازده سال گزارش شده است ولی بیشترین موارد بروز علائم کلینیکی بین سنین سه تا پنج سال گزارش گردیده است .

راه تشخیص بیماری رنگ آمیزی ایمینوهیستوشیمی ، تست الایزا1 و وسترن بلات2 است که بر روی مغز حیوان آلوده انجام می شود . آزمایش های ایمونوهیستوشیمی می تواند بر روی بیوپسی لوزه و فولیکول های لنفاوی و پلک سوم هم انجام گردد .

بررسی میکروسکوپی مغز وجود حفرات اسفنجی یا واکوئل هایی را که خاص بیماریهای پریونی است نشان داده که خود وجه تسمیه بیماری های اسفنجی است . این واکوئل ها بیشتر در ماده خاکستری و محل استقرار جسم سلولی نرون ها ایجاد می شوند و کمتر در ماده سفید ، که حاوی رشته های طویل آکسون مسئول انتقال پیامهای عصبی است ، ضایعه ایجاد می شود . در بررسی میکروسکوپ الکترونی، توده ای از فیبریلهای پروتئینی مشاهده شده است .

محققین بیماری اسکرپی ، ضایعات مغزی گاوهای مبتلا به انسفالوپاتی اسفنجی را مشابه ضایعات در بیماری اسکرپی گوسفند دانسته و احتمال انتقال بیماری از گوسفند به گاو را مطرح ساخته اند .

بیماری اسکرپی Ovine Spongiform encephalopathy ( Scrapie )

یک بیماری دژنراتیو است که سیستم اعصاب مرکزی گوسفند را تحت تأثیر قرار می دهد . اشکال فراوانی دارد ، به نظر می رسد حدود بیست نوع مختلف از بیماری اسکرپی با دامنه ای از گوناگونی در نشانه های بالینی و سیمای آسیب شناختی وجود داشته باشد .

این بیماری حدود 250 سال قبل اولین بار در انگلستان گزارش شد . بیماری امروزه در تمام جهان بجز استرالیا و نیوزلند مشاهده می شود . این بیماری در بز هم مشاهده می گردد ، وجه تسمیه اسکرپی این است که گوسفندان مبتلا زمان زیادی خود را می خارانند و به همین علت به تدریج موهای بدن خود را از دست می دهند . در ابتدا یعنی قبل از شروع خارش تغییرات رفتاری و خلق و خو در حیوان مشاهده می شود . با پیشرفت بیماری لاغری و کاهش وزن علیرغم وجود اشتها مشاهده می گردد ، دام خود را گاز می گیرد و حالت راه رفتن غیرطبیعی است .

ناهماهنگی پیش رونده در حرکت نشانه اصلی بیماری بوده که به راه رفتن مخصوصی منجر می شود  با وجودی که اشتها به غذا حفظ شده لیکن کاهش وزن ایجاد می گردد . سیر بیماری از چند هفته تا بیش از یکسال متغیر بوده ، لیکن معموماً از شش هفته تا شش ماه به طول می انجامد . زمین گیری و در نهایت مرگ روی می دهد که حدوداً یک تا شش ماه پس از بروز علائم بالینی است . البته ممکن است بیشتر هم طول بکشد .

بررسی میکروسکوپیک تغییرات مشخص نورونی را به صورت دژنراتیو تا التهاب نشان می دهد . نورون ها معمولاً حالت چروکیده و پیکنوتیک دارند ، برخی از نورون ها حاوی واکوئل های سیتوپلاسمیک زیادی می باشند . همچنین تغییرات اسفنجی متغیر ماده خاکستری مغز نیز دیده می شود . در بررسی میکروسکوپ الکترونی به نظر می رسد این حالت در نتیجه فرایندهای تورم نورونی ایجاد گردد .

آمیلوئیدوز مکرراً در درجات مختلف و وسیع وجود دارد و بعنوان فیبریل مرتبط با اسکرپی تشخیص داده شده است دیگر مشخصه معمول وجود یک پروتئین  30- 27کیلو دالتونی به نام 30- 27PrP است که معتقدند ترکیب ساختاری اصلی عامل اسکرپی یا یک محصول ایجاد شده بوسیله این عامل است . تجربیات شبیه سازی مولکولی نشان داده اندکه  30- 27PrP در چندین سلول سیستم عصبی مثل نورون ها ، اپاندیمها ، اپی تلیوم شبکه کوروئید ، آستروسیت ها ، میکروگلیاها و سلولهای اندوتلیان در حیوانات آلوده و غیرآلوده وجود داشته است . تغییر از پروئین پیش ساز به 30- 27 PrP نتیجه عفونت به وسیله عامل اختصاصی است .

شکل تک گیر بیماری کروتزفلت ـ ژاکوب

دکتر کروتزفلت و دکتر ژاکوب بطور جداگانه مواردی از بیماری را در دهه 1920 کشف کردند . این شکل از بیماری فراوانترین شکل اسفالوپاتی های اسفنجی شکل قابل انتقال است و سالانه از هر
1میلیون جمعیت انسان در حدود 1 تا 2 مورد از وقوع این بیماری گزارش می شود . با اینکه این بیماری به ندرت بروز می کند ولی بطور کامل شناخته شده است به این صورت که تغییر ساختاری اولیه از شکل PrPc1 به شکل 2PrPSC از یک حیوان آلوده به عضو طبیعی دیگری از همان گونه توالی مشابهی از تغییرات ساختاری را در گیرنده ایجاد می کند که بیانگر این حقیقت است که اسفالیت های اسفنجی شکل قابل انتقال است .

در مراحل اولیه CJD مغز ظاهری عادی است ، آتروفی در موارد طولانی مدت وجود دارد و ممکن است تشدید شود . گلیوز و آستروسیتوز در تمامی موارد دیده می شود . رسوبات غنی از آمیلوئید که بنام پلاکهای کورو شناخته می شوند در پنج درصد موارد مشاهده می شوند .

علامت مشخص CJD و دیگر انسفالوپاتی های اسفنجی شکل وجود واکوئل هایی در درون سیتوپلاسم نورون ها و اجسام سلولی ماده خاکستری مغز است . التهاب بطور معمول دیده نمی شود . کلاف های رشته های پروتئین پریونی ممکن است دیده شود . گاهی نیز حالت اسفنجی حاصل از تشکیل واکوئل ها وجود ندارد .

از نظر بالینی CJD بوسیله دمانس سریعاً پیش رونده مشخص می شود که اغلب همراه با اختلال در شیوه راه رفتن و حرکات غیرطبیعی ناگهانی به نام میوکلونوس تکانه ای شناخته می شود . نخستین علائم بیماری کروتزفلت ـ ژاکوب افسردگی است که در تعدادی از بیماری های دیگر هم دیده می شود رفتار غیرقابل انتظار بی اختیاری در خندیدن زیاد می شود . CJD نوعی از بیماری بزرگسالان است که با بروز بالا در سنین 70 سالگی و بالاتر دیده می شود . بیماری در تمام موارد کشنده است و بیماران در ظرف یکسال بعد از شروع نشانه ها فوت می کنند .

کورو KURU

کورو بیماری پریونی است که از تمام سنین افراد قبیله فور پاپوای گینه نو مشاهده شده است . عامل ان نیز پریون است . این بیماری بطور گسترده توسط کارلتن گاجوسک که موفق به دریافت جایزه نوبل نیز شد مورد مطالعه قرار گرفته است . اعتقاد بر این است که از طریق کانیبالیسم سنتی ( همنوع خواری) منسوبین تلف شده انتقال می یابد . بیماری بطور یکنواخت کشنده در نظر گرفته شده است . کورو در زمان محلی به مفهوم رعشه است ، فرض بر این است که سرآغاز بیماری به پیکر فردی بر می گردد که از بیماری کروتزفلت ـ ژاکوب تلف شده و از آن زمان بیماری در این جمعیت مجزا اندمیک شده است .

به نظر می رسد دوره کمون بیماری چهار سال بوده و ممکن است تا بیش از بیست سال نیز بطول انجامد. اولین نشانه بیماری عدم تعادل در حرکت و هذیان بوده که اغلب با رعشة خفیف بدن همراه
می شود . بعداً بی نظمی کامل حرکت ( آتاکسی ) و رعشه شدید ( ترمور ) ظاهر می گردد . بیماری همیشه کشنده است و معمولاً سیر آن شش تا نه ماه به طول می انجامد .

تغییرات آسیب شناسی کورو مشابه اسکربی می باشد . از بین رفتن نورون ها ، ضایعات اسفنجی در ماده خاکستری و آستروسیتوز را شامل می گردد . پلاکهای آمیلوئید در نیمی از بیماران گزارش شده است که این پلاکها عمدتاً در مخچه یافت می شوند . در این بیماری معمولاً التهاب در دستگاه عصبی مرکزی دیده نمی شود .

واریان جدید کروتزفلت ـ ژاکوب 1

نخستین موارد از بیماری کروتزفلت ـ ژاکوب که بنام واریان جدید این بیماری مطرح شد در سال 1995 یعنی 10 سال پس از نخستین موارد جنون گاوی اشکار گردید . این شکل قابل انتقال CJD به مصرف گوشت گاوی که به انسفالوپاتی گاوی اسفنجی شکل آلوده شده است وابسته است . مواردی از بیماری واریان جدید بصورت فراگیر در جوانان بیشتر از انواع کلاسیک رخ می دهد و بصورت زودرس خود را بوسیله اختلالات روان شناختی و رفتاری نشان می دهد .

در انسان علائم بصورت تغییرات شخصیتی ، مشکلات روانی ، افسردگی ، راه رفتن غیرطبیعی ، گیجی ، بیخوابی ، مشکلات حافظه و در نهایت شخص بیمار توان حرکت کردن و صحبت کردن را از دست می دهد و متعاقب آن مرگ حادث می شود .

در حال حاضر تشخیص دقیق بیماری پس از کالبدگشایی امکانپذیر است . تغییرات آسیب شناسی کم و بیش با دیگر بیماری های انسفالوپاتی اسفنجی شکل مشابه است . در این بیماری پلاکهای سرخ رنگ آمیلوئید ( مربوط به بیماری کورو ) نیز دیده می شوند .