hc8meifmdc|2010A6132836|Articlebsfe|tblEssay|text_Essay|0xfbff12c102000000ce1b000001000300

خلاصه

 سابقه‌وهدف: دارو‌های مهارکننده کانال‌های کلسیمی دی هیدروپیریدینی با سر گروهی نیفدیپین گروه مهمی از داروها می‌باشند که کاربرد وسیعی در درمان بسیاری از بیماریهای قلبی- عروقی به‌ویژه فشار بالا دارند. در این مطالعه اثر سه ترکیب صناعی جدید از آنالوگ‌های استری نیفدیپین بر فشار خون، نیروی انقباضی و ضربان قلب در شرایط فشار خون طبیعی و فشار خون بالا درخرگوش مورد بررسی قرار گرفت.

مواد و روش‌ها: برای این منظور 24 خرگوش از نژاد سفید نیوزلندی در سه گروه هشت‌تائی با تزریق داخل صفاقی دیازپام و پنتوباربیتال سدیم بیهوش شدند. شریان رانی جهت ثبت فشار خون شریانی، ورید رانی جهت تزریق داروی بیهوشی و فنیل افرین و ورید ژوگولار جهت تزریق ترکیبات جدید کانول گذاری شد. کانول دیگری از طریق شریان کاروتید به داخل بطن چپ وارد گردید تا با ثبت فشار داخل بطن امکان محاسبه dp/dt  به عنوان شاخص نیروی انقباضی قلب فراهم گردد. آنگاه: الف- در حیوانات گروه اول یک میلی‌لیتر از محلول 4- 10مولار نیفدیپین از طریق ورید ژوگولار تزریق شد، پنج دقیقه بعد یک‌میلی لیتر از محلول 4-  10مولار یکی از ترکیبات جدید تزریق گردید. سپس مراحل فوق با غلظت 3-10مولار نیفدیپین و ترکیب مورد آزمایش تکرار شد. ب- با استفاده از تزریق محلول فنیل‌افرین، فشار خون به میزان حداقل 20میلی‌متر جیوه بالا برده شد و پس از آن کلیه مراحل بندالف تکرار شد. اقدامات ذکر شده در بند‌های الف و ب در مورد دو ترکیب دیگر در دو گروه دیگر حیوانات انجام شد.

یافته‌ها: نتایج بدست آمده حاکی از این است که نیفدیپین در شرایط فشار خون بالا، فشار متوسط شریانی را 1/22 درصد ، نیروی انقباضی قلب را 7/19 درصد کاهش و ضربان قلب را 8/4 درصد افزایش داد. ترکیب شماره 1 با همان غلظت، فشار متوسط شریانی را 5/7 درصد و نیروی انقباضی را 3/8 درصد کاهش داد ولی اثری بر ضربان قلب نداشت. ترکیب شماره 2 فشار متوسط را 9 درصد، نیروی انقباضی را 2/11 درصد کاهش داد ولی اثری بر ضربان قلب نداشت. اثر ترکیب شماره 3 بر متغیر‌های مذکور به ترتیب 2/10 درصد و 6/7 درصد کاهش و 4/1 درصد افزایش بود. در مقایسه با نیفدیپین هر سه ترکیب اثر ضعیف‌تری بر فشارخون و نیروی انقباضی قلب داشتند ولی ترکیبات شماره1و2 ضربان قلب رابصورت معنی‌داری (05/0p<) کاهش دادند. اثرات هر سه ترکیب در غلظت 4-10 مولار نیز نسبت به غلظت 4- 10 مولار نیفدیپین ضعیف‌تر بود.

نتیجه‌گیری: با توجه به اینکه ترکیب شماره 2 از نظر اثر بر فشار خون و نیروی انقباضی از دو ترکیب دیگر به نیفدیپین نزدیکتر است، بدون آنکه ضربان قلب و مصرف اکسیژن آن را افزایش دهد از این رو می‌توان با ایجاد تغییراتی در ترکیب آن در جهت افزایش قدرت کاهندگی فشار خون آن، از خصوصیت مثبت عدم افزایش ضربان قلب آن استفاده کرد و در صورت تأیید کمتر بودن عوارض جانبی آن نسبت به نیفدیپین، از آن می‌توان در افراد مبتلا به پرفشاری خون همراه با نارسایی عروق کرونر استفاده نمود. 

واژه‌های کلیدی: مهارکننده‌های کانال‌های کلسیمی، مشتقات دی‌هیدروپیریدینی جدید، پرفشاری خون، نیروی انقباضی قلب، ضربان قلب

مقدمه

فشار خون شریانی شاخصی مهم در ارزیابی وضعیت قلبی- عروقی افراد به‌شمار می‌رود [3]. فشار خون تحت تأثیر دو عامل برون ده قلبی و مقاومت عروقی محیطی می‌باشد. برون ده قلبی بیشتر بوسیله عواملی از قبیل تعداد ضربان قلب و وضعیت اینوتروپیکی آن که تحت تأثیر غلظت کلسیم می‌باشند، کنترل می‌شود. مقاومت محیطی عمدتاً تحت تأثیر میزان انقباض پایه عروقی که خود وابستگی زیادی به غلظت کلسیم داخل سلولی عضلات صاف عروقی دارد، قرار می‌گیرد. مطالعات انجام شده نشان داده است که در بسیاری از بیماران مبتلا به پرفشاری خون، صرف‌نظر از علت بوجود آورنده بیماری، مقاومت عروق محیطی افزایش می‌یابد. دلایل مهمی ارائه شده است که علت افزایش مقاومت محیطی، تنگی عروقی ناشی از افزایش غلظت داخل سلولی کلسیم ممکن است از یک نقص ارثی در غشاء سلولی یا تغییر ژنتیکی در ساختمان پمپ سدیم – پتاسیم ناشی شود، اگرچه عوامل هورمونی و عصبی نیز ممکن است در افزایش غلظت داخل سلولی کلسیم و بالا رفتن مقاومت عروقی محیطی نقش داشته باشند[15]. با توجه به نکات ذکر شده روشن می‌شود که تغییرات غلظت یون کلسیم داخل سلولی از طریق اثر بر مقاومت محیطی و قدرت انقباضی قلب می‌تواند اثرات مهمی بر فشار خون شریانی داشته باشد.مهارکننده‌های کانال‌های کلسیمی گروه مهمی از داروها می‌باشند که فشار خون را از طریق کاهش مقاومت عروقی محیطی و کاهش فعالیت قلب پایین می‌آورند[8]. اثرات کاهنده فشار خون این داروها در بیماران مبتلا به پرفشاری خون آشکارتر است [5].

 امروزه سه دسته از مهارکننده‌های کانال‌های کلسیمی وجود دارند: دی‌هیدروپیریدین‌ها ( مثل نیفدیپین و نیکاردیپین) تمایل زیادی به کانال‌های کلسیمی عضلات صاف داشته و به‌عنوان گشاد‌کننده عروق شریانی عمل می‌کنند و اثر کمی بر عضله قلب دارند. گروه فنیل آلکیل آمین‌ها (مثل وراپامیل) که تمایل زیادی به قلب دارند و بنزوتیازپین‌ها( مثل دیلتیازم) اثرات حد واسطی بین دو گروه ذکر شده دارند. مشتقات دی‌هیدروپیریدینی مانند نیکاردیپین، نیترندیپین و نیفدیپین همزمان با کاهش فشار خون، تاکیکاردی رفلکسی متوسط تا شدیدی را ایجاد می‌کنند که این از معایب آنهاست، در صورتی‌که وراپامیل و دیلتیازم با اثر مستقیم بر گره سینوسی- دهلیزی ضربان قلب را کاهش می‌دهند. به‌همین دلیل استفاده توأم مشتقات دی‌هیدروپیریدینی و فنیل آلکیل آمین‌ها یا بنزوتیازپینها برای جلوگیری از تاکیکاردی رفلکسی توصیه شده است

[5]. در این رابطه بررسی‌های فارماکولوژیکی که توسط ویتینگ1 (1987) بر روی مدل‌های حیوانی صورت گرفت نشان داد که نیکاردیپین در سگ‌ دارای فشار خون ناشی از نارسایی کلیوی، کاهش قابل ملاحظه‌ای در فشار خون شریانی ایجاد می‌کند اما این کاهش همراه با افزایش رفلکسی ضربان قلب می‌باشد[14]. 

لوکالی2 و همکاران (1998) طی مطالعه‌ای بر روی موش صحرایی مشاهده کردند که آنتاگونیست‌های کلسیم باعث ایجاد خیز محیطی در بیماران فشارخونی می‌شوند[7]. این اثر مربوط به تأثیر آنتاگونیست‌های کلسیم بر نفوذپذیری عروق می‌باشد [11]. ولدیولیسو3 و همکاران (1997) بر اساس مطالعه‌ای که بر روی موش صحرایی برای مقایسه اثرات همودینامیک الگولدیپین با نیفدیپین انجام دادند. نتیجه گرفتند که الگولدیپین نیز همانند نیفدیپین فشار خون شریانی را با یک روش وابسته به دوز کاهش می‌دهد. هر دو دارو شاخص نسبت تغییرات فشار بطن به زمان

 (max dp/dt) مربوط بطن چپ را کاهش می‌دهند در حالی‌که تغییر قابل ملاحظه‌ای در فشار ورید مرکزی ایجاد نمی‌کنند.ولی نیفدیپین تاکیکاردی رفلکسی ایجاد می‌کند الگولدیپین چنین اثری از خود نشان نمی‌دهد و به نظر می‌رسد این دارو کانال‌های کلسیمی نوع  L وT در بافت‌های گرهی قلب را نیز که در تولید ایمپالس نقش دارند، مهار می‌کند. داروهایی که تاکیکاردی رفلکسی ایجاد نمی‌کنند مصرف اکسیژن قلب را افزایش نداده و می‌توانند برای درمان بیماران با پرفشاری خون که دچار بیماری‌های عروق کرونری نیز می‌باشند مناسب باشند [10]. با وجود این امتیاز الگولدیپین هنوز نیاز برای سنتز دارو‌های جدیدی که اثر طولانی‌تر و اختصاصی‌تر و فراهمی زیستی بالاتری داشته باشند وجود دارد.

با توجه به اهمیت و کاربرد زیاد دارو‌های مهارکننده کانال‌های کلسیمی، تلاش زیادی برای سنتز نسل دوم دارو‌های مشابه نیفدیپین که شروع آرام‌تر، اثر طولانی‌تر و فراهمی زیستی بالاتری داشته باشند و به‌صورت تک دوز روزانه قابل استفاده باشند، صورت گرفته است. روشن شده است که تغییر و جابجایی الگوی استخلافی در موقعیت‌های C4 و C3 و C5 نیفدیپین (شکل 1- الف) فعالیت و اختصاصی‌تر عمل کردن دارو نسبت به بافت را تغییر می‌دهد[13]. در آزمایشگاه شیمی دارویی معاونت پژوهشی دانشگاه علوم پزشکی کرمان گروهی از مشتقات نیفدیپین سنتز شده است که در قالب یک طرح در سال 1378 تعداد 8 عدد از آن‌ها از نظر اثر بر فشار خون، نیروی انقباضی و ضربان قلب در خرگوش مورد آزمایش قرار گرفتند که از میان آن‌ها سه ترکیب غربال شدند[1،2]. در مطالعه حاضر 9 ترکیب دیگر سنتزی از این گروه که با الهام از نتایج تحقیق قبلی سنتز گردیده‌اند، ابتدا در یک مطالعه راهنما در سه خرگوش بررسی شدند و از میان آنها سه ترکیب زیرکه اثر بهتری داشتند انتخاب، و اثرات آنها بر روی فشار خون، نیروی انقباضی و ضربان قلب در خرگوش مورد بررسی قرار گرفت.

ترکیب شماره 1(C22H25N3O4S) (شکل1- ب) که نام شیمیایی آن ](3- متیل-5 بنزیل- 1،4- دی هیدرو-2،6-دی‌متیل-4- (1 متیل-2-متیل‌تیو-5 ایمیدازولیل) –3، 5-پیریدین دی کربوکسیلات[ و وزن مولکولی آن 426 می‌باشد، از نظر ساختمانی در مقایسه با نیفدیپین (شکل1- الف) به جای گروه اورتونیتروفنیل در موقعیت C4 گروه 1- متیل‌2-متیل‌تیو-5 ایمیدازولیل و در موقعیت C5 به جای گروه متیل کربوکسیلات نیفدیپین یک گروه بنزیل کربوکسیلات جایگزین شده است. 

ترکیب شماره2(C28H29N304S) (شکل 1- ج) که نام شیمیایی آن ]دی‌بنزیل-1،4-دی‌هیدرو-2،6-دی‌متیل-4-(1-متیل-2-متیل‌تیو-5-ایمیدازولیل)-3،5- پیریدین دی کربوکسیلات[ و وزن مولکولی آن 491 می‌باشد، از نظر ساختمانی در مقایسه با نیفدیپین (شکل 1-الف) به جای گروه اورتونیتروفنیل در موقعیت C4 گروه –1 متیل-2-متیل‌تیو –5-ایمیدازولیل و در موقعیت‌های C3و C5 به جای دو گروه متیل کربوکسیلات دو گروه بنزیل کربوکسیلات جایگزین شده است.

ترکیب شماره 3 (C30H33N304S) (شکل1-د)که نام آن ]دی‌فنتیل –1، 4- دی‌هیدرو-2، 6 دی‌متیل –4 ( 1متیل-2متیل‌تیو-5-ایمیدازولیل) –3،5- پیریدین دی‌کربوکسیلات[ و وزن مولکولی آن 519 می‌باشد از نظر ساختمانی در مقایسه با نیفدیپین (شکل1-الف) به جای گروه ارتونیتروفنیل در موقعیت C3 و C5به جای دو گروه متیل کربوکسیلات، دو گروه فنیل کربوکسیلات جایگزین شده است.

ادامه مقاله لینک ذیل ...